Casa Romei fu fatta costruire dal mercante Giovanni Romei attorno al 1445 su progetto dell’architetto Pietrobono Brasavola. Attorno al 1468, in occasione del matrimonio con Polissena d’Este, l’edificio fu praticamente raddoppiato nell’estensione e furono realizzate le meravigliose decorazioni pittoriche delle Sale delle Sibille e dei Profeti.
Alla morte di Giovanni, la casa fu lasciata in eredità alle monache di clausura dell’attiguo Monastero del Corpus Domini. Nella seconda metà del Cinquecento, ulteriori lavori e decorazioni furono effettuati dal cardinale Ippolito II d’Este, famoso per aver fatto costruire la spettacolare Villa d’Este a Tivoli.
Acquisita al demanio dello Stato nel 1898, Casa Romei divenne un vero e proprio Museo nel 1953, mostrando non solo il suo stesso splendore, ma accogliendo raccolte di affreschi staccati, statue ed elementi decorativi lapidei provenienti da altri edifici cittadini.