Il Museo del Duomo si trova nei locali attigui la Cattedrale di Santa Maria, restaurati con i fondi del Giubileo 2000, nasce con l’intento di rappresentare un luogo di incontro culturale in cui l’arte sacra è testimonianza del sentimento religioso della comunità cristiana e strumento di evangelizzazione. Il percorso espositivo si sviluppa su quattro piani e permette di ammirare gran parte del tesoro della Cattedrale. L’esposizione comprende lasciti degli Arcivescovi che si sono succeduti nella Chiesa di Cagliari, donazioni di oggetti utilizzati nelle celebrazioni liturgiche ed include numerosi argenti tra cui calici, pissidi, ostensori, croci processuali, crocifissi, paramenti, statue lignee e dipinti. Tra le opere più importanti vi è il Retablo dei Beneficiati: una pala d’altare di tipo catalano a doppio trittico, di ambito sardo databile alla prima metà del XVI secolo. Un’altra preziosa opera in esposizione al museo è il Trittico di Clemente VII, costituito da tre pannelli: nello scomparto centrale l’Addolorata e il Cristo in Pietà, nel laterale sinistro la Madonna col Bambino e Sant’Anna, nel destro Santa Margherita e il drago. L’opera giunge a Cagliari in seguito al sacco di Roma del 1527 e mostra caratteristiche attribuibili alla scuola fiamminga. Il gruppo del Compianto sul Cristo morto, databile tra la seconda metà del XV e i primi del XVI secolo, è composto da sette statue. Di notevole interesse è la Sala delle volte nella quale sono visibili le tracce della decorazione esterna del transetto sud della Cattedrale.
Il Museo si trova in prossimità dell’area occupata dal Palazzo Pes di Villamarina, distrutto dai bombardamenti del 1943.